Nenadomestna (nefaktorska) terapija ter genska terapija pri hemofiliji
O nenadomestni (nefaktorski) in genski
terapiji pri hemofiliji je v sklopu 15. izobraževalnega tabora društva hemofilikov Hrvaške udeležencem
predavala doc. dr. sc. Ana Boban, ki je tudi vodja Centra za hemofilijo v KBC
Zagreb.
Pri izbiri oz. zamenjavi zdravljenja pomembno
vlogo igrajo določeni dejavniki, kot so npr. učinkovitost zdravila, njegova
varnost, praktičnost, nenazadnje ter ponekod tudi cena produkta, je ponazorila
doc. Bobanova. Ko govorimo o nefaktorski ali pa tudi o genski terapiji, je
pomembno, da bolnik s hemofilijo ve, da so to novejši pristopi k zdravljenju
hemofilije. Marsikdo novih vrst terapij še ne pozna dovolj dobro oz. o njih še
ni dovolj izobražen. Vedeti je potrebno, da ko govorimo o nenadomestnem
(nefaktorskem) zdravljenju, pri tem kažemo na zdravila oz. produkte, ki niso
koncentrati bodisi FVIII ali FIX, delujejo pa na način, da posnemajo delovanje
navedenih strjevalnih faktorjev.
Na shemi je lepo vidno, kako posamezni
produkti delujejo, za primerjavo, pri standardnem nadomestnem faktorju (SHL)
imamo v splošnem ob aplikaciji hiter dvig nivoja faktorja ter tudi rapiden
padec. Pri faktorju s podaljšano razpolovno dobo (EHL) imamo ob hitrem dvigu - padec
podaljšan za nekaj ur (pri FVIII, pri FIX tudi bistveno več). Pri nefaktorski
terapiji v splošnem dosežemo ekvivalentni nivo strjevalnemu faktorju, katerega že
označujemo tudi kot idealna profilaksa. Pri tem je potrebno tudi vedeti, da je
obnašanje prejetega zdravila od posameznika do posameznika lahko različno. S
prihajajočo gensko terapijo pa je cilj v določenih primerih (!!) doseči tako
visok nivo manjkajočega faktorja, kjer bi teoretično lahko govorili celo o
»ozdravitvi hemofilije« oz. vsaj prehod iz npr. težke stopnje hemofilije na
blago.
Z novimi pristopi zdravljenja hemofilije oz. s
povečevanjem doziranja ter dosegom višjih ravni strjevalnega faktorja oz.
njegovih ekvivalentov, je potrebno več pozornosti nameniti ravnotežju med
trombotičnimi situacijami in krvavitvami, je situacijo predstavila doc.
Bobanova. Za tiste, ki ste sledili kongresu Evropskega konzorcija za hemofilijo
(EHC) v letu 2021 oz. njegovim povzetkom, ter sploh predavanju dr. Dana Harta,
The Royal London Hospital, je slednji razložil, da se nakazuje smer, da se bomo
s problematiko tromboze v bodoče vse bolj soočali tudi na področju hemofilije
in sorodnih krvnih motenj. Poudaril je, da je ohranjanje optimalne najnižje
ravni strjevalnega faktorja zelo pomembno, zato da se izognemo tveganju za
trombotične dogodke.
Na shemi je prikazana razlika med normalnim hemostatičnim ravnovesjem ter
ravnovesji pri različnih stanjih pri hemofiliji.
Vse do danes je kot edina nenadomestna terapija odobrena s strani regulatorjev ter v uporabi pri bolnikih emicizumab, s podkožnim apliciranjem ali 1x tedensko, ali 2x tedensko ali celo 1x mesečno - pri bolnikih s hemofilijo A z ali brez inhibitorjev. Na vrata trkajo še tri nefaktorske terapije, ki pa so še v določenih kliničnih fazah preizkušanja, vendar o njih razpravljamo že nekaj let, sploh v strokovnih krogih in se na ta način informativno ter ozaveščevalno pripravljamo na njihvo uporabo, predvidoma v bližnji prihodnosti:
- Concizumab; za bolnike s hemofilijo A ali B z inhibitorji ali brez njih; doziranje 1x dnevno;
- Marstacimab; za bolnike s hemofilijo A ali B z inhibitorji ali brez njih; doziranje 1x tedensko;
- Fitusiran; za bolnike s hemofilijo A ali B z inhibitorji ali brez njih; doziranje 1x mesečno;
Ker pogosto dobimo s strani hemofilikov vprašanje »kaj je to emicizumab in kako deluje«, predvsem tistih, ki se pripravljajo na menjavo oz. optimizacijo njihovega zdravljenja, je najboljša razlaga sledeča:
- Je učinkovina za zdravljenje hemofilije A;
- Uporablja se za zdravljenje oseb s hemofilijo neglede na inhibitorje ali brez njih;
- Je bispecifično protitelo – nadomešča funkcijo FVIII;
- Aplicira se kot subkutana injekcija – aplikacija pod kožo;
- Ob pričetku terapije: prejemanje enkrat tedensko, subkutano;
- Ob nadaljevanje terapije: tedensko ali večinoma na vsaka dva tedna apliciranje pod kožo;
Podkožno injiciranje zdravila je enostavno, njegova prednost je konstantna aktivnost in s tem izogibanje obdobju nizke aktivnosti zdravila, ko se ev. povečuje riziko krvavitve.
Pri tovrstnem zdravljenju je potrebno voditi
dnevnik prejemanja zdravila ter ga posredovati pristojnemu registru oz. Centru
za hemofilijo (dodajam: v primeru Slovenije je to Register hemofilikov).
Doc. dr. Bobanova je dejala, da pri nenadomestni
terapiji ne moremo meriti njene aktivnosti, kot je npr. to mogoče pri
nadomestni terapiji (faktorski), možna pa je zahtevnejša laboratorijska ocena,
ki jo pojmujemo kot ekvivalent določenemu odstotku strjevalnega faktorja, glede
na delovanje nefaktorske terapije. Te terapije tudi ni mogoče prilagajati
posamezni situaciji. Terapija se ne uporablja za zdravljenje že nastalih
krvavitev (ob krvavitvah v splošnem – v dogovoru in z odločitvijo hematologa –
uporabljamo po večini nadomestno terapijo, ni pa nujno), tudi ne za operativne
posege pri hemofilikih, ki je še niso do trenutka posega prejemali. Pri
hemofilikih, ki se zdravijo z nefaktorskim zdravljenjem pa pride do
individualne odločitve s strani hematologa, ali je terapija dovoljšnja za
določen operativni poseg oz. ali je potrebno dodatno nadomestno zdravljenje (s koncentratom
faktorja za strjevanje krvi).
Običajno se pri novih oz. novejših oblikah zdravljenja pojavljajo določena vprašanja, tako pri zdravstveni stroki, kot tudi pri bolnikih. V primeru nenadomestne terapije so vsaj v tem trenutku sledeča:
- Do sedaj nezdravljeni bolniki z nefaktorsko terapijo – kako zgodaj pričeti?
- Kirurški izzivi (sploh pri bolnikih z inhibitorji);
- Tveganje ev. trombotičnih zapletov;
- Nevtralizirajoča protitelesa (njihov pojav);
Pri genski terapiji za hemofilijo je do danes znano sledeče:
- Omogoča lahko trajno »ustvarjanje« faktorja po enkratnem intravenskem prejetju zdravila;
- Izkušnje že imamo z drugimi, sorodnimi ter uspešnimi oblikami izvedb genske terapije;
Pri kandidatih ter pozneje prejemnikih genske terapije bo postopek genskega zdravljenja potekal v več korakih:
- Najprej razgovor in izbor bolnikov, ki si želijo gensko zdravljenje opraviti;
- Intravenska aplikacija zdravila;
- Pogoste kontrole po prejemu zdravila (laboratorijski parametri);
- Dolgoročno spremljanje bolnika, ki je opravil gensko terapijo;
Vprašanja bolnikov o pričakovanjih glede genske terapije (pred odločitvijo) so različna in se nanašajo na vpliv genske terapije na število krvavitev na leto, na trajanje učinka genske terapije, na dvome o morebitnih stranskih učinkih, na vpliv na vsakdanje življenje in fizično aktivnost, na vpliv genske terapije na mentalno zdravje ter seveda glede varnosti genskega zdravljenja.
Realno je odgovore na zastavljena vprašanja deloma pričakovati glede na bolnike, ki so gensko zdravljenje opravili v fazah kliničnega testiranja, v celoti pa najverjetneje šele po nekaj letih izvajanja genske terapije pri hemofilikih. In kakšni so mogoči stranski učinki genske terapije:
- Jetrna toksičnost;
- Pojav inhibitorjev;
- Imunološki odziv;
- Trombotični dogodki;
Kdo so (trenutno) »primerni« kandidati za gensko zdravljenje:
- Bolniki s hemofilijo moškega spola;
- Starejši od 18 let;
- Osebe s težko obliko hemofilije;
- Osebe, ki so bile zgodaj zdravljene zaradi hemofilije – če so prejele več kot 150 doz koncentrata strjevalnega faktorja;
- Hemofiliki na profilaktičnem zdravljenju;
- Osebe na zdravljenju po potrebi, glede na podatek o krvavitvah znotraj 12-ih mesecev;
- Osebe brez predhodnih inhibitorjev na nadomestni faktor;
Bolniki, ki danes niso primerni za gensko terapijo:
- Ženske s hemofilijo in mladostniki, mlajši od 18 let;
- Osebe s pozitivno serologijo na AAV;
- Bolniki z znatno poškodovano funkcijo jeter (glede na laboratorijske izvide; slikovne metode;)- Osebe s hepatitisom B;
- Osebe s hepatitisom C;
- Osebe s HIV-om;
V strokovnih krogih pa se pojavljajo sledeča vprašanja glede genske terapije:
- Trajanje odziva na gensko terapijo pri hemofiliku;
- Varnost zdravljenja (dolgotrajna);
- Porast jetrnih parametrov po zamenjavi zdravila;
- Izbor bolnikov – kandidatov;
-
Cena genskega zdravljenja;
In kaj se napoveduje danes glede genske
terapije: Imamo študije, ki so zaključene, prav tako tudi nemalo tistih, ki so
še v teku. Prvo odobreno gensko zdravljenje s strani regulatornih organov se
pričakuje v letu 2022, pri nas (Evropa) pa v letu 2023.
Gensko zdravljenje hemofilije bo poseglo tudi na organizacijske nivoje centrov za zdravljenje hemofilije, saj se načrtujejo nova certificiranja teh centrov, ki bodo na ta način lahko nudili nove možnosti zdravljenj ter vsebovali nove modele organizacije za zdravljenje hemofilikov z gensko terapijo. Pri vsem tem bo centrom v pomoč sodelovanje Evropskega združenja za hemofilijo in sorodne motnje (EAHAD) in Evropskega konzorcija za hemofilijo (EHC).
Nenazadnje bo potrebno zaradi genskega
zdravljenja okrepiti Centre za hemofilijo z zdravstvenimi strokovnjaki, tudi z
določenimi, ki dosedaj pri zdravljenju hemofilije še niso bili vključeni.
RB/HaemophAmicus