Potreba po presejanju protiteles proti adenovirusom (AAV) pri osebah s hemofilijo, ki razmišljajo o genski terapiji
Za tiste, ki se boste sčasoma odločili, da bi opravili gensko zdravljenje hemofilije A ali B, so krovne organizacije podale naslednjo skupno izjavo, ki opredeljuje nujno potrebo po presejanju protiteles proti adenovirusom (AAV) pri tovrstnih bolnikih (hemofilikih).
Svetovna zveza za hemofilijo (WFH), Evropski konzorcij za hemofilijo (EHC) in Nacionalna fundacija za hemofilijo (NHF), so izjavo objavile 20. marca 2023.
Z dovoljenjem za promet produktov prve genske
terapije na osnovi vektorjev AAV (za hemofilijo A in B) imajo bolniki, njihovi
negovalci in zdravstveni delavci veliko pomislekov pri ocenjevanju koristi in
tveganj v okviru skupnega odločanja glede genskega zdravljenja. Eden
najpomembnejših elementov v procesu odločanja je pri tem status protiteles AAV.
Medtem ko valoctocogen roxaparvovec (zdravilo Roctavian, AAV5-faktor VIII; gensko
zdravljenje hemofilije A) in etranacogen dezaparvovec (zdravilo Hemgenix, AAV5-faktor
IX; gensko zdravljenje hemofilije B) uporabljata vektorsko kapsido AAV5 za
dostavo transgena in njegovo integracijo, je pri tem opazna razlika med
izvajanjem v klinični praksi predvsem pri razpoložljivosti spremljevalnega
diagnostičnega (CDx) testa protiteles proti AAV5, z namenom bolnikom pomagati
pri odločanju glede razmerja med koristmi in ev. tveganji pri njihovem genskem
zdravljenju.
Protitelesa proti AAV se naravno pojavijo pri
mnogih posameznikih zaradi predhodne izpostavljenosti enemu ali več prisotnim
AAV v naravi. Medtem ko AAV ne povzroča nobene znane bolezni pri ljudeh, se imunski
odziv protiteles razvije po izpostavljenosti samemu virusu AAV. Medtem ko
vektor AAV za gensko terapijo ne vsebuje nobenih virusnih genov, prisotnih v
naravnih AAV, je kapsidna prevleka vektorja nespremenjena in posamezniki imajo
lahko protitelesa, katere lahko nevtralizirajo in preprečijo delovanje genske
terapije na osnovi AAV.
Tako je bilo presejanje protiteles proti AAV opravljeno že pri številnih kliničnih preskušanjih genske terapije na osnovi AAV in rezultat tega je, da so bili udeleženci s protitelesi proti AAV izključeni iz večine terapevtskih programov.
Za bolnike, ki razmišljajo o zdravljenju z valoctocogene roxaparvovec (zdravilo za gensko zdravljenje hemofilije A), je bil test CDx skupnih protiteles AAV5 odobren za uporabo skupaj s produktom valoctocogenom roxaparvovec v Evropi. To je sestavni del dovoljenja Evropske agencije za zdravila (EMA) pred zdravljenjem.
Vloga za predprodajno odobritev (PMA) je bila
za isti test vložena tudi pri ameriški
agenciji U. S. Food and Drug Administration (FDA). WFH, EHC in NHF pozivajo
ustrezne zdravstvene organe, naj zagotovijo podobno raven ocene za valoctocogene
roxaparvovec, ker je ta izdelek zaključil svoj pregled in oceno odobritve v Združenih
državah Amerike.
V kliničnih preskušanjih etranacogena
dezaparvoveca (gensko zdravljenje hemofilije B) so bili bolniki vključeni z ali brez nevtralizacije protitelesa
proti AAV5. Rezultati študije so pokazali, da so se bolniki s pozitivnim titrom
protiteles proti AAV5 (<1:678) dobro odzvali na gensko terapijo, s
povprečnimi ravnmi aktivnosti faktorja IX v istem razponu, vendar številčno
nižje v primerjavi s tistimi brez nevtralizirajočih protiteles proti AAV5.
Pri enem bolniku z visokim titrom na AAV5 (1:3212) ni bilo odziva. Na podlagi študije 3. faze, sta FDA in EMA zahtevali nadaljnjo oceno nevtralizirajočih protiteles zlasti pri bolnikih s hemofilijo B (bolniki z visokim titrom). Medtem podatki iz študije 3 preskusne faze kažejo, da bi morali biti titri nad ravnijo 1:700, kar je zgornja meja za bolnike s hemofilijo B, ki želijo prejeti zdravljenje z zdravilom etranacogen dezaparvovec. Na voljo so dodatni podatki, ki kažejo tudi na učinkovitost zdravljenja pri bolnikih s titri nad tem pragom.
»Za etranacogen dezaparvovec podpiramo uporabo
razpoložljivega testa, ki se uporablja v kliničnih preskušanjih in s tem želimo
omogočiti ozaveščeno razpravo med bolniki in zdravniki o koristih in tveganjih
zdravljenja, dokler ni na voljo validiran test«, so zapisale omenjene
organizacije.
WFH, EHC in NHF verjamejo, da je pomembna
ocena titra protiteles bolnika s hemofilijo proti AAV5 pred začetkom samega
zdravljenja. Prizadevanja morajo biti usmerjena v zmanjšanje tveganja
neodzivnosti ali neoptimalnega terapevtskega odziva ali celo ogrožanja
bolnikovih prihodnjih priložnosti za gensko terapijo, ki temelji na AAV. Na
podlagi geografije, regulativnih zahtev in pričakovanj, se slednje razlikujejo
glede tega, na kakšen način so lahko ti testi na voljo bolnikom.
Povzeto po: https://wfh.org/article/joint-statement-need-for-adeno-associated-virus-aav-antibody-screening-in-pe...
RB/HaemophAmicus
Odločitev o genskem zdravljenju je lahko težka. Poleg vprašanj o varnosti takšnega zdravljenja, je morda največja ovira, da rezultati niso zajamčeni in če zdravljenje ne deluje, ne boste dobili druge priložnosti za uporabo istega ali podobnega vektorja za ponovno zdravljenje. Kot pri vsakem virusu, ustvari posameznik protitelesa proti virusu AAV, pravijo strokovnjaki. Trenutno še ni znano kako narediti drugo infuzijo z uporabo vektorja tipa AAV. Zato genskemu zdravljenju hemofilije danes pravimo, da je enkraten dogodek, neponovljiv in nepovraten.
Hemofilikom, ki se bodo odločali v smeri genskega zdravljenja priporočamo vztrajno iskanje vseh odgovorov na njihova vprašanja in pomisleke ter mnogo izobraževanj, ki so na voljo na področju genske terapije pri hemofiliji. Zbiranje pomembnih informacij (predvsem preko strokovne literature) in tehtanje argumentov za in proti tovrstni terapiji, bosta pri odločitvi za gensko zdravljenje ključnega pomena.
