Pomanjkanje FVII - zares redka motnja strjevanja krvi

V zadnjih nekaj letih se je ozaveščanje o redkih boleznih v svetu precej spremenilo. Na srečo – na bolje. Nedvomno gre zasluge za precej obširno informiranje o njih pripisati tudi organizacijam, ki pripravljajo »Dan redkih bolezni«, katerega simbolično obeležujemo 29. februarja.

Kadar omenjamo hemofilijo in sorodne motnje strjevanja krvi, se moramo zavedati, da se pod pojmom »sorodne« skrivajo nekatere bolezni, ki so še bistveno bolj redke, kot je hemofilija ali pa von Willebrandova bolezen. In ena izmed njih je prav gotovo deficienca strjevalnega faktorja VII.

Splošno o deficienci FVII

Pomanjkanje faktorja VII je redka genetska motnja, za katero je značilen manjko ali zmanjšana aktivnost faktorja strjevanja krvi št. VII. Faktorji strjevanja so proteini, ki igrajo bistveno vlogo pri »normalnem« strjevanju krvi. Posamezniki s pomanjkanjem faktorja VII lahko doživijo dolgotrajne, tudi nenadzorovane epizode krvavitve. Resnost pomanjkanja faktorja VII se lahko zelo razlikuje od posameznika do posameznika oz. od bolnika do bolnika.

Ker telo proizvaja manj faktorja VII, kot bi moralo, ali ker faktor VII ne deluje pravilno, se reakcija strjevanja krvi prezgodaj blokira in krvni strdek ne nastane.

Nekateri posamezniki morda nimajo simptomov (govorimo o asimptomatskih osebah), pri drugih pa se lahko že v otroštvu razvijejo blagi, zmerni ali potencialno težki in življenjsko nevarni zapleti. Pomanjkanje faktorja VII povzročajo mutacije gena F7. Deduje se kot avtosomna recesivna motnja.

Iz zgodovine bolezni

Pomanjkanje faktorja VII je v medicinski literaturi prvič opisal dr. Alexander, leta 1951, kar se je takrat imenovalo »pomanjkanje pospeševalca pretvorbe protrombina«. Motnja (deficienca FVII) je znana tudi kot Aleksandrova bolezen.

Pomanjkanje faktorja VII je avtosomno recesivna motnja, kar pomeni, da morata oba starša nositi okvarjeni gen, da ga lahko preneseta na svojega otroka.

V izjemno redkih primerih lahko pomanjkanje faktorja VII v življenju pridobimo. Tovrstna genetska oblika je v veliki večini prisotna že ob rojstvu (čeprav se njeni simptomi lahko razvijejo tudi pozneje).

Znaki in simptomi

Simptomi in resnost pomanjkanja faktorja VII so lahko zelo različni - ni konstantne korelacije med količino faktorja VII v krvi in splošno obliko stopnje obolelosti. Nekateri posamezniki morda ne bodo razvili nobenih simptomov, vključno z osebami z relativno nizko stopnjo faktorja VII. Drugi posamezniki lahko razvijejo blage simptome, ki se pojavijo šele po travmi ali operaciji. Blagi simptomi lahko vključujejo kronične krvavitve iz nosu (epistaksa), enostavne podplutbe in krvavitve iz dlesni. Pri prizadetih osebah ženskega spola lahko pride do razvoja menoragije (preobilne ali dolgotrajne menstruacije).

Praviloma je tako, da manj kot ima oseba v krvi faktorja VII, pogostejši in / ali močnejši so simptomi. Ljudje z zelo nizko vsebnostjo faktorja VII imajo lahko zelo resne simptome.

Resnejši zapleti s krvavitvami se pojavijo pri nekaterih posameznikih in lahko posnemajo vzorce krvavitve, ki jih opazimo npr. pri hemofiliji. Krvavitev v sklepe (hemartroza) lahko progresivno poškoduje oz. degenerira sklepe, sčasoma na ta način tudi omeji obseg gibanja prizadetega sklepa. Krvavitev iz mehkega tkiva lahko povzroči modrice, ki se zdijo spontane ali nesorazmerne z ev. poškodbo. Pri prizadetih posameznikih se lahko razvijejo »mase strjene krvi«, imenovane hematomi, ki lahko povzročijo simptome, kot so pritisk na bližnje strukture ali organe. Lahko se pojavijo tudi krvavitve v želodcu, črevesju in urogenitalnem traktu, ki povzročijo nastanek krvi v urinu (hematurija) ali črno, smolasto, krvavo blato (melena ali hematohezija).

Krvavitev pri hudem pomanjkanju faktorja VII lahko vpliva na življenjsko nevarne zaplete. Sem štejemo krvavitve iz prebavil in krvavitve glave/možganov (intrakranialna krvavitev), pogosto že v prvih nekaj tednih ali mesecih življenja (novorojenčki). Čeprav so bile krvavitve glave redke, so o njih poročali tudi pri odraslih osebah. Tudi krvavitve zaradi obrezovanja so lahko za bolnika s to boleznijo usodne.

Osebe s pomanjkanjem faktorja VII lahko po operaciji ali manjših posegih oz. po travmi ali poškodbah doživijo krvavitev (pozorni moramo biti na krvavitve v ustih, zlasti po zobozdravstveni operaciji ali ekstrakciji zoba). Prizadete ženske lahko po porodu prekomerno krvavijo (poporodna krvavitev). Nekateri novorojenčki so imeli npr. ob rojstvu nenormalne krvavitve iz popka.

Drugi prijavljeni simptomi deficience FVII: Krvavitev v črevesje (prebavne krvavitve), krvavitve v mišice, krvavitev iz centralnega živčnega sistema (možganov in hrbtenjače), nenormalne krvavitve med poškodbo ali po njej, po operaciji ali porodu.

V zadnjih letih so pri pomanjkanju faktorja VII opazili na videz paradoksalno povečano incidenco strjevanja (tromboze). Trombotični primeri so lahko arterijski ali venski, lahko se pojavijo spontano ali v povezavi z zdravljenjem.

IMG_1929jpg

Vzroki

Pomanjkanje faktorja VII povzročajo mutacije gena F7. Te mutacije se dedujejo avtosomno recesivno. Genetske bolezni se določijo s kombinacijo genov za določeno lastnost, ki jih dobimo od očeta in matere. Recesivne genetske motnje se pojavijo, ko posameznik podeduje isti »nenormalni« gen od vsakega starša. Če posameznik prejme en »normalen« gen in en okvarjen gen, bo oseba nosilec bolezni, vendar običajno ne kaže simptomov. Tveganje, da oba starša prenašata okvarjen gen in imata posledično prizadetega otroka, je pri vsaki nosečnosti 25 odstotkov. Tveganje za otroka, ki je nosilec, kot so starši, je 50 odstotno - z vsako nosečnostjo. Možnost, da otrok prejme konvencionalne gene od obeh staršev in je genetsko zdrav, je 25 odstotkov. Tveganje je enako za moške kot za ženske. Gen F7 ustvarja (oz. kodira) faktor VII, ki je eden izmed faktorjev strjevanja krvi. Koagulacijski dejavniki so specializirani proteini, ki igrajo ključno vlogo pri strjevanju krvi. Strjevanje je postopek, pri katerem se kri strdi, da »zamaši« mesto rane, z namenom, da zaustavi krvavitev. Za strjevanje je potreben niz reakcij, da se na koncu tvori strdek, ki rano zamaši. To se imenuje kaskada strjevanja (koagulacije). V kaskado strjevanja so poleg faktorjev strjevanja vključene tudi druge različne snovi. Faktor VII, ki se proizvaja (sintetizira) v jetrih, sčasoma vpliva na druge faktorje strjevanja krvi in nekatere celice ali snovi, npr. trombocite ali fibrinogen, ki pomagajo tvoriti strdek. Mutacije gena F7 povzročijo pomanjkanje ravni funkcionalnega faktorja VII, ki pri prizadetih posameznikih preprečuje pravilno strjevanje krvi. Posledično prizadeti posamezniki težko ustavijo krvavitev iz rane - vendar zato ne krvavijo hitreje ali močneje kot zdravi posamezniki. Osebe s pomanjkanjem faktorja VII imajo pogosto različne stopnje pomanjkanja preostanka tega faktorja. Pri številnih motnjah je količina preostale beljakovinske aktivnosti v korelaciji s stopnjo bolezni (npr. malo ali nič preostale beljakovinske aktivnosti povzroči hudo bolezen). Vendar pri pomanjkanju faktorja VII stopnja motnje ni vedno povezana s preostalo aktivnostjo faktorja VII, kar kaže na to, da imajo dodatni genetski in okoljski dejavniki pomembno vlogo pri stopnji bolezni, ki jo pravkar obravnavamo.

Prizadete populacije

Pomanjkanje faktorja VII prizadene moške in ženske v enakem številu. Ocenjuje se, da motnja prizadene 1 od 300.000 do 500.000 posameznikov v splošni populaciji. Številni primeri pomanjkanja faktorja VII pa ostanejo nediagnosticirani ali napačno diagnosticirani, zato je težko določiti resnično pogostnost v splošni populaciji. Pogostost pomanjkanja faktorja VII je praviloma večja v državah, kjer je pogostejša zakonska zveza s bližnjimi sorodniki (krvna poroka). Zaradi spremenljive stopnje pomanjkanja faktorja VII se lahko starost pri posamezniku zelo razlikuje od rojstva in dobe odraslosti.

Sorodne motnje

Simptomi naslednjih motenj so lahko podobni simptomom pomanjkanja faktorja VII. Primerjave so lahko koristne zaradi ev. diferencialne diagnoze.

Pridobljeno pomanjkanje faktorja VII je splošen izraz za posameznike, ki razvijejo pomanjkanje faktorja VII, ki ni podedovano, ampak v določenem obdobju življenja pridobljeno. Pridobljeno pomanjkanje faktorja VII je lahko posledica hude bolezni jeter, sepse ali pomanjkanja vitamina K. Nekatera zdravila, kot je varfarin (Coumadin® - zdravilo za redčenje krvi), tudi lahko povzročijo pridobljeno pomanjkanje faktorja VII. Pridobljeno pomanjkanje faktorja VII je pogostejše kot podedovana oblika.

Kombinirano pomanjkanje faktorjev strjevanja (KPFS), odvisnih od vitamina K, je redka dedna motnja, pri kateri imajo posamezniki nepravilnosti, ki vplivajo na več faktorjev strjevanja krvi, zlasti pa na faktorje II, VII, IX in X. Ti štirje dejavniki so znani kot dejavniki, odvisni od vitamina K, ker je vitamin K potreben za kemične reakcije, da proizvajajo (sintetizirajo) te dejavnike. Posamezniki z KPFS ne morejo pravilno tvoriti krvnih strdkov. Resnost oz. stopnja motnje se lahko zelo razlikuje od ene osebe do druge. Mnogi posamezniki lahko razvijejo le blage simptome, čeprav se lahko razvijejo primeri, povezani s hudimi zapleti. Simptomi lahko vključujejo modrice, pogoste krvavitve iz nosu, prebavne krvavitve in krvavitve v mehko tkivo ter mišice. Lahko se pojavijo tudi krvavitve v sklepih. Tudi KPFS se podeduje kot avtosomno recesivna motnja.

Diagnoza

Diagnoza pomanjkanja faktorja VII temelji na prepoznavanju značilnih simptomov, podrobni anamnezi bolnika, temeljiti klinični oceni in številnih specializiranih preiskavah krvi.

Klinično testiranje in obdelava

Specializirani testi vključujejo presejalne koagulacijske teste, ki merijo, kako dolgo traja strjevanje krvi, natančneje dva testa, znana kot aktiviran delni tromboplastinski čas (aPTT) in protrombinski čas (PT). Posamezniki s pomanjkanjem faktorja VII imajo normalen aPTT in dolgotrajen PT.

Za potrditev diagnoze so potrebni nadaljnji testi, znani kot analize. Analiza je test, s katerim lahko merimo aktivnost nekaterih snovi v krvi. Pri prizadetih posameznikih bo test s faktorjem VII pokazal zmanjšano aktivnost tega faktorja.

Faktor VII: Od temeljev do zdravljenja; predavanje prof. dr. Jean-a Francois-a Schved-a

Standardne terapije in zdravljenje

Specifični terapevtski postopki in posegi za osebe s pomanjkanjem faktorja VII so odvisni predvsem od stopnje posameznikove bolezni. Dejavniki, ki bodo vplivali na odločitve o terapiji, vključujejo prisotne specifične simptome; naravni potek motnje, vključno z osnovnim vzrokom (prirojeni v primerjavi s pridobljenim); starost in splošno zdravstveno stanje posameznika (npr. druga sočasna bolezen), tveganja nekaterih zdravil ali postopkov, osebne želje; in drugi dejavniki. Odločitve o uporabi določenih terapevtskih posegov bi morali sprejeti zdravniki in drugi člani zdravstvene ekipe ob skrbnem posvetovanju s pacientom in / ali starši ter na podlagi specifičnosti primera posameznika. Takšna razprava bo pretehtala potencialne koristi in tveganja, vključno z možnimi neželenimi učinki in dolgoročnimi učinki. Upoštevati je potrebno pacientove želje in vključiti druge ustrezne dejavnike, da bi prišli do skupnega konsenza.

Posebne možnosti zdravljenja akutnih krvavitev pri osebah s pomanjkanjem faktorja VII vključujejo rekombinantni faktor VII, koncentrate protrombinskega kompleksa in sveže zamrznjeno plazmo. Antifibrinolitiki, kot je aminokaprojska kislina, lahko pomagajo ublažiti simptome krvavitve.

NovoSeven® RT je gensko spremenjena (rekombinantna) različica faktorja VII. Ker ne vsebuje človeške krvi ali plazme, ni nevarnosti prenosa virusov, ki se prenašajo s krvjo, ali drugih patogenov. Zdravilo NovoSeven se dobro prenaša in je povezano z malo neželenimi učinki. Ameriška uprava za prehrano in zdravila (FDA) je NovoSeven odobrila za zdravljenje krvavitev posameznikov s prirojenim pomanjkanjem faktorja VII. NovoSeven® RT je odobren tudi s strani Evropske agencije za zdravila (EMA), v Sloveniji se uporablja že 25 let, tako za zdravljenje deficience FVII, kot tudi za bolnike s hemofilijo, ki so razvili inhibitorje proti faktorjem za nadomestno zdravljenje.

01 RDD Awareness Poster 40X60cm_LANDSCAPEpng

Nekateri posamezniki s pomanjkanjem faktorja VII so bili zdravljeni tudi s koncentrati protrombinskega kompleksa (PCC), ki so krvni produkti, kateri vsebujejo koncentrirano obliko štirih različnih faktorjev strjevanja krvi: II, VII, IX in X. Vendar pa se količina vsakega specifičnega faktorja, ki ga vsebujejo ti produkti, lahko razlikuje od enega do drugega pripravka, zato je težko določiti najprimernejši odmerek. Pri PCC opravijo postopek čiščenja, da se odstranijo virusi in drugi patogeni. Koncentrati PCC so povezani s povečanim tveganjem za nastanek krvnih strdkov, zlasti po večkratni uporabi.

Teoretično lahko pomanjkanje faktorja VII zdravimo tudi s sveže zamrznjeno plazmo. V klinični praksi pa je zaradi velike količine, potrebne za zaustavitev krvavitve, to neizvedljivo, predvsem zaradi kratkega razpolovnega časa faktorja VII. Razpolovna doba se nanaša na čas, ko se polovica infuziranega faktorja razgradi in »izgine« iz krvnega obtoka.

Zdravljenje deficience FVII: S koncentrati rekombinantnega faktorja VIIa (rFVIIa), s koncentratom faktorja VII, s koncentratom protrombinskega kompleksa (PCC), ki vsebuje faktor VII, ali pa s sveže zamrznjeno plazmo (FFP).

Nekateri posamezniki s pomanjkanjem faktorja VII so lahko podvrženi preventivni (profilaktični) terapiji, da bi preprečili ali zmanjšali prihodnje zaplete glede nastanka krvavitev. Profilaktična terapija je bila uporabljena za posameznike, ki so v preteklosti krvaveli v sklepe ali glavo (možganske krvavitve). Odločitev za preventivno terapijo pri pomanjkanju faktorja VII se sprejme po natančnem posvetovanju z bolnikovo medicinsko ekipo. Poseben profilaktični režim pri pomanjkanju faktorja VII je odvisen od primera do primera.

Dodatne možnosti zdravljenja posameznikov s pomanjkanjem faktorja VII so simptomatske in podporne. Na primer, prekomerno menstrualno krvavitev pri ženskah lahko zdravimo s kontracepcijskimi tabletami ali zdravili, znanimi kot antifibrinolitiki.

Genetsko svetovanje je priporočljivo za prizadete posameznike in njihove družine.

Osebe s pomanjkanjem faktorja VII bodo deležne napotitve k hematologu ali v center za zdravljenje hemofilije. Ti specializirani centri oz. ustanove v sklopu katerih delujejo, lahko nudijo celovito oskrbo posameznikom s hemofilijo in drugimi redkimi motnjami strjevanja krvi, kot je tudi pomanjkanje faktorja VII. Medicinska ekipa centra za zdravljenje, ki ga vodi hematolog s strokovnim znanjem o motnjah strjevanja krvi, bo pripravila posebne načrte zdravljenja in organizirala dolgoročno spremljanje prizadetih oseb ter jim tako zagotovila najsodobnejšo zdravstveno oskrbo. Zdravljenje v ustanovi s centrom za zdravljenje hemofilije zagotavlja, da bo za posameznike in njihove družinske člane skrbela strokovna zdravstvena skupina (zdravniki, medicinske sestre, fizioterapevt, socialni delavec in genetski svetovalec) z izkušnjami pri zdravljenju posameznikov z redkimi motnjami strjevanja krvi.

Danes nam strokovne organizacije na področju motenj strjevanja krvi (WFH - Svetovna federacija za hemofilijo, EHC - Evropski konzorcij za hemofilijo, EAHAD - Evropsko združenje za hemofilijo in sorodne krvne motnje, ASH - Ameriško hematološko društvo, ...) zapovedujejo, da naj se bolniki proaktivno vključimo v odločanje (skupaj s hematologom) o zdravljenju naše krvne motnje. Da to lažje storimo, je pomembno, da smo ozaveščeni, izobraženi, informirani in željni znanja o njej. Z razumevanjem dogajanja v našem lastnem telesu pride do lažjih odločitev pri zdravljenju in preprečevanju krvavitev. Več je zavedanja, pazljivosti, varnosti in tudi mirnosti (bistveno manj smo pod stresom, če poznamo naravo lastne bolezni), kar v določenem delu dejansko pomeni izboljšano kvaliteto življenja osebe z motnjo strjevanja krvi.

Dragi "Alexandrovi bolniki", čeprav vas je zares malo, verjemite, niste sami! Moderna doba in informacijska tehnologija nam omogoča združevanje na številne različne načine. Na socialnem omrežju Facebook je ustanovljena skupina Factor VII deficiency, ki združuje že nekaj čez 400 oseb, ki imajo povezavo s pomanjkanjem FVII. Med seboj si pomagajo z nasveti, izkušnjami, delijo si informacije, primere, dogodke, ..., kar je izjemnega pomena za nekoga, ki išče odgovore na zapletena vprašanja in potrebuje pomoč. Pred časom smo na srečanju hemofilikov v Prekmurju imeli priložnost prisluhniti osebni zgodbi naše prijateljice, ge. Jolande, ki je oseba z deficienco FVII. Predstavila nam je, kako se je skozi življenje borila s to motnjo in kakšne zaplete in težave ji je povzročila. In prav je, da vsem vam - osebam s pomanjkanjem FVII, s kakšnim zapisom, kot je npr. tale, tudi v slovenskem jeziku, priskočimo na pomoč tisti člani skupnosti motenj strjevanja krvi, ki smo "nekoliko manj redki".

viri:

- https://rarediseases.org/rare-diseases/factor-vii-deficiency/
- https://en.wikipedia.org/wiki/Factor_VII_deficiency
- https://www.healthline.com/health/factor-vii-deficiency#symptoms
- https://haemophilia.ie/about-haemophilia/rare-bleeding-disorders/factor-vii-deficiency/
- https://elearning.wfh.org/resource/factor-vii-from-fundamental-to-bedside/