Nadomestna terapija pri hemofiliji - katere kriterije izbrati?

Christoph Königs, od leta 2002 zaposlen v Centru za pediatrično hemofilijo Univerzitetne bolnišnice Frankfurt, Nemčija, je za letošnji kongres Evropskega združenja za hemofilijo in sorodne motnje pripravil predavanje z naslovom »Katere kriterije izbrati: Pravi tajming ter uvedba zdravljenja s FVIII pri težki obliki hemofilije A«.

WHD2022-1920x200-ENjpg


Optimalno zdravljenje hemofilije pri predhodno nezdravljenih bolnikih (PUP - Previously Untreated Patients) lahko najbolj enostavno predstavimo kot:

  • Učinkovito
    • z izogibanjem življenjsko nevarnim krvavitvam, ICH-ju (intracerebralna krvavitev - ko kri nenadoma vdre v možgansko tkivo in povzroči poškodbe možganov), krvavitvam v sklepe ter krvavitvam na splošno;
    • z vzpostavitvijo tolerance - z molekulo FVIII, ki bo dana bolniku (otroku);
  • Varno
    • z izogibanjem neželenim učinkom - zlasti inhibitorjem;
  • Izvedljivo
    • predvsem pri majhnih otrocih ter za njihove skrbnike oz. negovalce;
  • …, z namenom, da bi lahko bolnik-hemofilik živel čimbolj »normalno« življenje, kot je le možno.

V nadaljevanju pa se moramo dotakniti tudi naslednjih vprašanj, neposredno povezanih z naslovom samega predavanja s strani Christopha Königsa, o: 

  • Vrsti zdravljenja;
  • Času zdravljenja;
  • Izbiri koncentrata;
  • Praktičnih pomislekih;

Ko govorimo o »na novo diagnosticiranih« predhodno nezdravljenih bolnikih s hemofilijo A, je znano, da gre v navedenih primerih ali za družinsko anamnezo (v tem primeru se lažje odločamo za vrsto zdravljenja skupaj z družinskimi člani) ali pa za stanje z nastalo krvavitvijo (oz. tudi močnejših ter vidnih in pogostih podplutb). Čas in razlog za diagnozo tako nedvomno vplivata na odločitev o zdravljenju, pri čemer je nujno potrebna intenzivna podpora družine in multidisciplinarnega zdravstvenega tima, da je sploh lahko zdravljenje uspešno.

genpng


Vedno moramo pomisliti na pojav inhibitorjev, ko pričnemo z zdravljenjem oseb s hemofilijo, pri čemer igrajo pomembno vlogo naslednji dejavniki:

  • Genetski (negativna ali pozitivna predhodna družinska anamneza, težka ali srednja oz. blaga oblika hemofilije, …);
  • Okoljski (zgodnja profilaksa, neprekinjene infuzije, FVIII koncentrat, …);
  • Imunološki (stanje brez »nevarnih« signalov oz. stanje s FVIII protitelesi);

Ko izbiramo tip zdravljenja, upoštevamo sledeče:

  • Preprečevanje bolezni sklepov
    • prva krvavitev v enega izmed sklepov se v povprečju pojavi med 14,8 ter 20,4 mesecem starosti;
  • Preprečevanje krvavitev
    • letna stopnja krvavitev pri navedeni populaciji (mlajši otroci) je 2,3;
    • znotrajlobanjske krvavitve se pojavijo pri 2 odstotkih dojenčkov;
  • Normalen razvoj otroka pri družbenem udejstvovanju;
  • Izzivi za družine ter za centre za zdravljenje hemofilije;

Primarni cilj naštetega je vzpostavitev primarne profilakse (pričetek zdravljenja pred ali takoj po prvi krvavitvi v sklep pri posamezniku), ki se vse bolj vzpostavlja, tudi v državah, kjer ni bila najbolj pogosta. Primarna profilaksa je prav tako svetovana na podlagi najnovejših smernic, ki so bile izdane za obvladovanje in upravljanje s hemofilijo. Ideja primarne profilakse je preprečevanje krvavitev ter preprečitev nastanka inhibitorjev. Znano je (na podlagi različnih študij), da bo pojav inhibitorjev (zdravljenje z nadomestnimi faktorji) prizadel med 30 in 50 odstotki predhodno nezdravljenih bolnikov. V tej fazi se želimo izogniti tudi t.i. kratkoročnemu obdobju visokih vrednosti faktorja (peak treatment moments - epizode zdravljenja s FVIII zaradi krvavitve ali operacije v vsaj 3, 5 ali 10 zaporednih dneh), zaradi možnosti nastanka inhibitorjev, ki je med 2-3,3 krat višja. V začetkih zdravljenja bolnika pa se prav tako žeilmo izogniti operativnim posegom, ki so lahko vzrok za pojav inhibitorjev, tovrstna možnost njihovega nastanka je kar do 4 krat višja.

Profilaksa zmanjša tveganje za pojav inhibitorjev, sploh ob zgodnjem pričetku prejemanja nadomestnega faktorja, z nižjimi prejetimi dozami (pomembno!).

Screen Shot 2022-02-23 at 171218png


Zakaj se profilaksa z nizkimi odmerki enkrat na teden še vedno pogosto uporablja v klinični praksi (ob uvedbi zdravljenja)? Zato, ker omogoča počasen pričetek zdravljenja, da se bolnik lahko nanj privadi ter zato, da zniža možnost nastanka inhibitorjev. Pri takšnem načinu se moramo zavedati, da ni ustrezne zaščite pred krvavitvami. Potrebno je povečanje odmerka in pogostosti infudiranja nadomestnega faktorja:

  • Individualno: glede na fenotip hemofilije ter glede na tveganje pojava inhibitorjev;
  • Z namenom doseganja (dovoljšnje) najvišje vrednosti nivoja strjevalnega faktorja ter posamezne terapije;
  • Ter da ne dovolimo krvavitvam v sklepe, da bi prerasle v sklepno obolenje;

Ko govorimo o tajmingu zdravljenja, je slednji prav tako odvisen od fenotipa bolezni ter seveda možnosti venskega dostopa pri otroku in situacije v njegovi družini, vendar pred pojavom težjih krvavitev in njihovih posledic. V povprečju se z izvajanjem profilakse pri otrocih prične v starosti 1,3 leta (podatek: Pediatric Network on haemophilia management). Pomembno je, da so starši oz. skrbniki primerno pripravljeni na otrokovo zdravljenje, dobro izobraženi o upravljanju s hemofilijo, da imajo organizirano oskrbo in podporo ter da se soočijo z možnostjo zdravljenja na domu v bližnji prihodnosti. Zgodnja profilaksa kaže na zmanjšano poškodovanost sklepov pri hemofilikih v odrasli dobi, vendar z realno možnostjo, da se ponekod sklepno obolenje prav tako lahko razvije. In to je potrebno imeti stalno v mislih in se zavedati, da moramo izboljšati profilakso z namenom njenega boljšega izida pri vseh teh otrocih, ko odrastejo.

 

Izbira koncentrata oz. načina zdravljenja

Christoph Königs pravi, da je v današnjem času ta korak zdravljenja hemofilije verjetno najbolj kontraverzno razumljen, saj je na voljo več vrst zdravljenja in s tem tudi več dejavnikov, ki lahko vplivajo na njegovo izbiro.

Danes poznamo:

  • Koncentrate faktorja
    • Plazemske (z različno vsebnostjo von Willebrandovega faktorja);
    • Rekombinantne (pripravljene iz različnih celičnih kultur);
    • Rekombinantne (modificirane molekule iz različnih celičnih kultur)
      • »single-chain« molekule;
      • EHL (podaljšano delovanje) Fc-Fusion molekule;
      • EHL (podaljšano delovanje) pegilirani, z različnimi pristopi pegilacije (polietilen glikol);
  • Nefaktorske terapije
    • Emicizumab (samostojno ali v kombinaciji s FVIII);

7a5b5eb4-b350-44ab-b1ad-14948c4bd805jpg


Izbira koncentrata strjevalnega faktorja in možnost nastanka inhibitorjev: Obstajajo različne študije, ki kažejo prav tako na različne rezultate. Ponekod so zaznale, da ni povečane verjetnosti za pojav inhibitorjev pri uporabi produktov rekombinantnih faktorjev, drugje pa, da rekombinantni faktorji prinašajo večjo možnost nastanka inhibitorjev kot pa plazemski. Vedeti je potrebno, da gre pri teh študijah za obravnave različnih skupin udeležencev ter tudi za manjše študije, ki bazirajo na individualnih produktih.

Poleg naštetih se pojavlajo še dodatni vidiki pri izbiri koncentrata oz. načina zdravljenja hemofilije, kot so:

  • volumen injiciranja;
  • frekvenca injiciranja;
  • najvišji (zgornji ali spodnji) nivoji strjevalnega faktorja, ki jih lahko dosežemo oz. vzdržujemo;
  • intravensko ali podkožno apliciranje;
  • tolerančna indukcija (imunski sistem se aktivno izogiba odzivu na zunanji antigen)
    • redna izpostavljenost FVIII v primerjavi z zdravljenjem po potrebi (ob krvavitvah) ali s profilakso z emicizumabom;

Za primerjavo, kako so bili bolniki (število 117), ki predhodno niso prejemali terapije, zdravljeni v Nemčiji v zadnjih štirih letih:

  • 37 odstotkov zdravljenih s plazemskimi produkti;
  • 20 odstotkov z rekombinantnimi produkti s faktorjem s standardnim delovanjem;
  • 28 odstotkov z rekombinantnimi produkti s faktorjem s podaljšanim delovanjem;
  • 15 odstotkov z nefaktorskimi (nendadomestnimi) terapijami, ki so danes na voljo;

Screen Shot 2022-02-23 at 172151png


Dejstvo je, da pri zdravljenju hemofilije pri otrocih potrebujemo aktivne in ozaveščene starše oz. njihove skrbnike. Vse odločitve morajo temeljiti na deljenem odločanju (shared decision making) med pediatrom, starši ter drugimi deležniki v multidisciplinarnem timu, ko govorimo o pričetku zdravljenja hemofilije pri otrocih.

Poglejmo še kako naj izgleda optimalen start zdravljenja hemofilije pri predhodno nezdravljenih bolnikih:

  • Profilaksa
    • Individualen začetek ter izbira režima zdravljenja;
    • Nizka doza, enkrat tedensko, s strategijo stopnjevanja - preprečevanje krvavitev;
    • Multidisciplinarna podpora;
    • Skupno odločanje na podlagi pretehtanih informacij in podatkov;
  • Izbira koncentrata/načina zdravljenja
    • Skupno odločanje na podlagi pretehtanih informacij in podatkov;
  • Zavedanje o tem da:
    • Profilaksa preprečuje krvavitve in njihove posledice;
    • Na večino dejavnikov tveganja za razvoj inhibitorjev ne moremo vplivati;
    • Trenutno razpoložljivi klinični podatki kohort o razvoju inhibitorjev ne vključujejo modernejših (ne)faktorskih koncentratov;
S tem lahko zaključimo, da bi bili potrebni novi koncepti na podlagi najnovejših podatkov – tako hitro kot je hiter razvoj novih terapij.



DRUGE VSEBINE KONGRESA #EAHAD2022

EAHAD_2022png


Povzeto po: Which criteria to choose the timing and the product to introduce FVIII in severe haemophilia A; Kongres EAHAD 2022

RB/HaemophAmicus