Koncentrati strjevalnega faktorja pri hemofiliji

Svetovna federacija za hemofilijo (WFH) je v letu 2020 izdala nove smernice za upravljanje s to boleznijo. V tem delu bomo podrobneje predelali poglavje o koncentratih faktorja za strjevanje krvi (KSF).

Poglaviten način zdravljenja težke oblike hemofilije je nadomestna terapija s koncentrati strjevalnega faktorja, ki so lahko plazemski ali pa rekombinantni. Koncentrati zagotavljajo primerno visoke odmerke strjevalnega faktorja za zdravljenje in preprečevanje krvavitev.

FVIII koncentrati

Vsi trenutno na trgu prisotni plazemski in rekombinantni produkti FVIII so evidentirani v online registru WFH koncentratov strjevalnega faktorja: https://news.wfh.org/wfh-online-registry-clotting-factor-concentrates/.

Odmerki in uporaba

FVIII KSF so na voljo v vialah, označenih z jakostjo posameznega produkta, ki je izražena v IU (International Units – mednarodne enote, slovensko tudi IE), v razponu od približno 250 do 3000 IU na vialo.
V odsotnosti inhibitorjev, vsaka IU (pri plazemskem ali rekombinantnem standardno delujočem faktorju) na kilogram telesne teže (vnešenega intravensko) zviša raven FVIII v plazmi za približno 2 IU/dl. Tovrstno povišanje (imenovano tudi okrevanje) je odvisno od več posameznih dejavnikov; Pri tem je najbolj pomemben dejavnik indeks telesne mase - ITM (angleško body mass index – BMI). Višje je pri bolnikih z visokim ITM in nižje pri bolnikih z nizkim ITM-jem.
Razpolovna doba pri standardno delujočem FVIII je približno 12 ur pri odrasli osebi; Njegova razpolovna doba je krajša pri mlajših otrocih in se z leti povišuje.
Za preračun odmerka pomnožimo bolnikovo težo (v kilogramih) z željeno stopnjo FVIII (v IU/dl) in nato pomnožimo z 0,5. Primer: 50 kg x 40 (IU/dl željeni nivo) x 0,5 = 1000 IU FVIII.
Pri infuziranju koncentrata FVIII se priporoča počasno doziranje (v nekaj minutah), kot je določeno v navodilih izdelka.
Za bolnike pri operativnih posegih ali bolnike s hudimi krvavitvami, ki zahtevajo pogostejše infuzije, je potrebno laboratorijsko spremljanje nivoja oz. ravni FVIII, vključno z merjenjem najnižje ravni FVIII, zaradi določanja oz. izračuna nadaljnih odmerkov.
Nadaljni odmerki bi morali v idealnem primeru temeljiti na razpolovni dobi FVIII in na faktorju okrevanja pri posameznem bolniku na določenem izdelku. Vendar razpolovnega časa pri posameznih bolnikih ni mogoče napovedati zgolj na podlagi lastnosti bolnika, kot sta npr. starost in telesna masa, kar običajno zahteva empirično določitev.
Smernice za farmakokinetične študije na novih koncentratih strjevalnega faktorja vključujejo 10 do 11 odvzemov krvi, odvzetih v obdobju 32-48 ur (dodatni odvzemi vzorcev pa do 96 ur ali več za faktorje s podaljšanim delovanjem).

Priporočilo 5.3.1.

Za osebe s hemofilijo, ki prejemajo koncentrate FVIII in ki bi jim koristila optimizacija profilakse, Svetovna federacija za hemofilijo priporoča individualno farmakokinetično spremljanje.
OPOMBA: Najvišjo vrednost faktorja je potrebno izmeriti 15-30 minut po infuziji, za namen preverjanja izračunanega odmerka. Razpolovni čas v plazmi je mogoče določiti s polno farmakokinetiko (10-11 vzorcev krvi, odvzetimi v obdobju 32-96 ur) ali z omejenim vzorčenjem v kombinaciji z ocenami farmakokinetike na vzorcu populacije.
Neprekinjena infuzija koncentratov strjevalnega faktorja preprečuje hitre vzpone in padce nivoja faktorja in je lahko koristna in bolj primerna pri določenih kliničnih situacijah (npr. večji operativni poseg ali epizode hudih krvavitev pri bolnikih z nizkoodzivnimi inhibitorji). Pri tem je potrebna uporaba posebej določenih črpalk ter poznavanje stabilnosti določenega koncentrata strjevalnega faktorja po rekonstituciji infuzijske naprave.
Potrebna je previdnost pri razmišljanju o neprekinjeni infuziji pri bolnikih z blago obliko hemofilije, saj je to povezano z večjim tveganjem za razvoj inhibitorjev.
Odmerke za neprekinjeno infuzijo je potrebno prilagoditi na podlagi pogostih analiz faktorjev (običajno enkrat na dan) ob farmakokinetičnih meritvah (»clearance« metoda).

Priporočilo 5.3.2

Za osebe s hemofilijo, ki prejemajo koncentrate FVIII, pri katerih je stabilnost korekcije hemostaze potrebna za podaljšano časovno obdobje (npr. perioperativno zdravljenje ali v primeru hude epizode krvavitve pri bolniku z inhibitorji z nizkim odzivom), Svetovna federacija za hemofilijo priporoča razmislek o uporabi neprekinjene infuzije.
OPOMBA: Neprekinjena infuzija lahko privede do zmanjšanja celotne količine uporabljenega koncentrata strjevalnega faktorja in je lahko stroškovno bolj učinkovita pri bolnikih s težko obliko hemofilije. Primerjava stroškovne učinkovitosti je lahko odvisna od odmerkov, ki se uporabljajo za neprekinjene in občasne bolusne infuzije.
OPOMBA: Neprekinjena infuzija zahteva uporabo specifičnih črpalk in poznavanje stabilnosti določenega koncentrata faktorja za strjevanje krvi po rekonstituciji v infuzijski napravi, bolnike pa je potrebno spremljati zaradi ev. odpovedi črpalke.

FIX koncentrati

Vsi trenutno na trgu prisotni plazemski in rekombinantni produkti FIX so evidentirani v online registru WFH koncentratov strjevalnega faktorja: https://news.wfh.org/wfh-online-registry-clotting-factor-concentrates/.

FIX koncentrati so kategorizirani v dveh razredih:

o Čisti koncentrati FIX, ki so lahko pridobljeni iz plazme ali pa so rekombinantni;

o FIX koncentrati, ki lahko vsebujejo faktorje II, VII, IX in X, poznani kot »prothrombin complex« koncentrati (PCCs), ki pa so dandanes redko uporabljeni;

Kadar je le mogoče, je za zdravljenje hemofilije B zaželena uporaba čistih koncentratov FIX, saj so povezani z manjšim tveganjem za nastanek tromboze oz. razširjene intravaskularne koagulacije v primerjavi s PCC, zlasti v naslednjih primerih:

o operativni poseg;

o jetrna obolenja;

o intenzivna izpostavljenost t.i. podaljšanim terapijam ob visokih dozah;

o predhodna tromboza ali znana trombotična tendenca;

o sočasna uporaba zdravil, za katera je znano, da imajo trombogeni potencial, vključno z antifirbinolitičnimi zdravili;

Priporočilo 5.3.3.

Za zdravljenje pomanjkanja FIX pri bolnikih s hemofilijo B, Svetovna federacija za hemofilijo priporoča izdelek, ki vsebuje čisti FIX in ne koncentratov protrombinskega kompleksa (PCC), ki vsebuje tudi druge faktorje za strjevanje, kot so faktorji II, VII in X, ki lahko postanejo aktivni med produkcijskim procesom in lahko pacienta vodijo k trombemboliji.
OPOMBA: Čisti FIX zmanjšuje tveganje za trombozo ali diseminirano intravaskularno koagulacijo v primerjavi z opaženimi pri velikih odmerkih PCC starejše generacije.
OPOMBA: Aktualni PCC-ji veljajo za varnejše kot prejšnji izdelki, zaradi vključevanja zaviralcev koagulacije, kot so heparin, antitrombin in beljakovine C, S in Z. Kljub temu pa se lahko v primerih intenzivnega zdravljenja (npr. perioperativno zdravljenje) protrombotični faktorji strjevanja kopičijo v plazmi in lahko povečajo tveganje za trombembolične zaplete. Kadar se PCC-ji uporabljajo v velikih odmerkih za normalizacijo nivoja FIX, je potrebno razmisliti o trombo-profilaksi.

Priporočilo 5.3.4.

Za bolnike s hemofilijo B, ki potrebujejo dolgotrajno zdravljenje z velikimi odmerki, je priporočljiva uporaba čistih koncentratov FIX nad koncentrati protrombinskega kompleksa.

Priporočilo 5.3.5.

Za bolnike s hemofilijo B, ki so v postopku operativnega posega, je priporočljiva uporaba čistih koncentratov FIX nad koncentrati protrombinskega kompleksa.

Priporočilo 5.3.6.

Pri bolnikih s hemofilijo B z jetrnimi boleznimi, je priporočljiva uporaba čistih koncentratov v primerjavi s koncentrati protrombinskega kompleksa.

Priporočilo 5.3.7.

Pri bolnikih s hemofilijo B s predhodno trombozo ali znano trombotično težnjo, se uporaba čistih koncentratov priporoča v primerjavi s koncentrati protrombinskega kompleksa.

Priporočilo 5.3.8.

Pri bolnikih s hemofilijo B, ki sočasno uporabljajo zdravila, za katera je znano, da imajo trombogeni potencial, vključno s antifibrinolitiki, je priporočljiva uporaba čistih koncentratov FIX nad koncentrati protrombinskega kompleksa.

Odmerki in uporaba

Koncentrati FIX so na voljo v vialah z oznako jakosti zdravila, ki se gibljejo od približno 250 do 4000 IU na vialo.
Pri odsotnosti inhibitorjev vsaka IU plazemskega ali rekombinantnega standardno delujočega (SHL) koncentrata FIX na kilogram telesne mase, ki se vbrizga intravensko, zviša plazemsko koncentracijo FIX za približno 1 IU/dl.
Razpolovni čas SHL FIX je približno od 18 do 24 ur. Smernice za študije farmakokinetike pri koncentratu FIX vključujejo najmanj 8 vzorcev krvi, odvzetih v 72-ih urah (dodatna vzorčenja do 2 tednov za dolgodelujoče – EHL FIX). Za prilagajanje odmerkov v praksi pa lahko uporabne parametre farmakokinetike ocenimo iz populacijskih modelov.

Priporočilo 5.3.9.

Pri bolnikih s hemofilijo B, ki prejemajo koncentrate FIX in bi jim koristila optimizacija profilakse, Svetovna federacija za hemofilijo priporoča farmakokinetično spremljanje.
OPOMBA: Najvišjo vrednost faktorja je potrebno izmeriti 15-30 minut po infuziji, za namen preverjanja izračunanega odmerka. Razpolovni čas v plazmi je mogoče določiti s polno farmakokinetiko (10-11 vzorcev krvi, odvzetimi v obdobju enega do dveh tednov) ali z omejenim vzorčenjem v kombinaciji z ocenami farmakokinetike na vzorcu populacije.
Nemodificirani rekombinantni FIX (rFIX) imajo nižji izkoristek kot koncentrati strjevalnega faktorja, pridobljenega iz plazme, tako da vsaka enota FIX infundirana na kilogram telesne teže, poveča aktivnost FIX za približno 0,8 IU/dl pri odraslih in 0,7 IU/dl pri otrocih, mlajših od 15 let.
Za izračun odmerka pomnožite bolnikovo težo (v kilogramih) z željeno stopnjo FIX (v IU/dl).

o Primer: 50 kg telesne teže x 40 (IU/dl željeni nivo) = 2000 IU plazemsko pridobljenega FIX;

o Za rekombinantni FIX, je doza izračunana kot 2000 IU : 0.8 (ali 2000 IU x 1.25) = 2500 IU za odrasle, in 2000 IU : 0.7 (ali 2000 IU x 1.43) = 2860 IU za otroke.

FIX koncentrat je potrebno infuzirati počasi (v nekaj minutah), kot je določeno v navodilih proizvajalca. Najvišjo raven FIX pri pacientu je potrebno izmeriti 15 do 30 minut po infuziji, da se preveri pričakovana aktivnost danega odmerka FIX.
Za bolnike, ki so v fazi operativnega posega ali tiste s hudimi krvavitvami, ki zahtevajo bolj pogoste infuzije, je potrebno laboratorijsko spremljanje ravni FIX, vključno z merjenjem najnižje ravni FIX, ki pomaga pri izračunu nadaljnjih odmerkov
Prečiščeni koncentrat FIX se lahko daje tudi s kontinuirano infuzijo (kot pri koncentratu FVIII).
Alergijske reakcije se lahko pojavijo pri infuzijah rekombinantnih in plazemskih koncentratov FIX (v približno 2 do 4% primerov). Ti so pogosto povezani z anti-FIX inhibitorji.

Produkti s podaljšanim delovanjem (Extended half-life products - EHL)

Utemeljitev razvoja EHL koncentratov

Pogostost infuzij s koncentrati SHL (standardno delujočimi faktorji) je povezana s povečanim bremenom zdravljenja in pogosto vodi do slabega upoštevanja režimov profilakse. Letne stopnje krvavitev (Annualized bleeding rates – ABR) pri profilaksi s SHL koncentrati niso vedno enake ničli. Pri profilaksi s SHL koncentrati se sklepne okvare lahko še vedno pojavljajo, tudi pri osebah v začetni odrasli dobi. EHL produkti so bili razviti zaradi potrebe po zmanjšanju bremena zdravljenja zaradi profilakse in ohranjanja najnižjih ravni faktorja za preprečevanje krvavitev.

Mehanizmi podaljšanja razpolovne dobe

Fuzijske tehnologije in PEGilacija sta uspešni strategiji podaljšanje razpolovne dobe faktorja pri hemofiliji.
Vsi trenutno na trgu prisotni EHL produkti so evidentirani v online registru WFH koncentratov strjevalnega faktorja: https://news.wfh.org/wfh-online-registry-clotting-factor-concentrates/.
Priporočila WFH za EHL izdelke so bila ustrezno struktuirana:

o Poudarek je bil na odsotnosti »vprašanj klinične varnosti« in ne na predkliničnih opazovanjih na živalskih modelih z nejasnimi posledicami.

o Svetovna federacija za hemofilijo priznava, da je ocena kliničnih in predkliničnih opazovanj EHL produktov privedla do razhajanj v regulatornimi odobritvami nekaterih PEGiliranih izdelkov, kar je vplivalo na njihovo izdajo dovoljenj za profilakso in pediatrično uporabo na določenih geografskih podorčjih.

o Kar zadeva alergijske reakcije, so le-te redko opažene pri vseh zdravilih za infuziranje, opažene pa so bile tudi pri fuzijskih beljakovinah.

o Za protitelesa proti PEG ni objavljenih dokazov, ki bi potrjevali, da imajo klinično varnostne posledice pri bolnikih s hemofilijo.

Priporočilo 5.3.10

Za bolnike s hemofilijo A ali B ni dokazov o kakršnih koli vprašanjih klinične varnosti, ki bi se priporočali med različnimi mehanizmi delovanja (npr. PEGilacija, fuzija, Fc-fuzija, fuzija albumina), ki se uporabljajo za podaljšanje življenjske dobe koncentratov strjevalnih faktorjev.

Farmakokinetične lastnosti izdelkov EHL (izdelkov s podaljšanim delovanjem)

Pri izdelkih EHL FVIII je razpolovna doba omejena na 1,4 do 1,6-krat (ali približno 19 ur) kot pri SHL (standardnih) produktih FVIII. Izdelki EHL FIX imajo veliko daljšo razpolovno dobo, od 3 do 5-krat večjo od razpolovne dobe izdelkov SHL FIX.
Podaljšana razpolovna doba EHL produktov pomeni, da se v večini primerov pri FVIII odmerjajo dvakrat na teden ali na vsake 3 dni ter na 7 do 14 dni za FIX.
Razpolovni čas EHL produktov je krajši pri pediatrični populaciji, kot pri odraslih.
EHL produkti FIX ne dokazujejo nižjega izkoristka faktorja, opaženega pri standardnih izdelkih rekombinantnega FIX. Nekateri EHL produkti FIX kažejo bistveno večje okrevanje, kar kaže na ekstravaskularno porazdelitev manjšega deleža EHL FIX. Skladno s tem mora klinična ocena učinkovitosti dopolnjevati oceno meritev farmakokinetike v plazmi.
Sprememba teh molekul je botrovala uvedbi sprememb pri meritvah njihove aktivnosti pri rutinskih testih koagulacije. Tako bi morali zdravniki upoštevati priporočila, ki spremljajo regulativno odobritev izdelka, glede optimalnih testov, ki se uporabljajo za laboratorijsko spremljanje.

Varnost in učinkovitost EHL produktov

Vsi registrirani EHL produkti so se izkazali za učinkovite pri preprečevanju in zdravljenju krvavitev, pri otrocih, mladostnikih in odraslih. Več kot 90% krvavitev je bilo uspešno zdravljenih z enim samim dajanjem, učinkovitost preprečevanja krvavitev pa je bila višja pri letni stopnji krvavitev (Annualized bleeding rates – ABR) < 4-5 pri vseh EHL izdelkih.
Hemostatska učinkovitost je bila dokazana pri različnih manjših in večjih operacijah.
Pri predhodno zdravljenih otrocih, mladostnikih in odraslih, ki so prejemali EHL produkte FVIII/FIX, niso opazili povečanega tveganja za razvoj inhibitorjev. Vsa klinična testiranja pri predhodno zdravljenih bolnikih niso pokazala bodisi razvoja inhibitorjev bodisi zelo nizke stopnje incidence, ki so bile znotraj predpisanih varnostnih omejitev.
EHL izdelki so bili dani predhodno nezdravljenim bolnikom bodisi v okviru kliničnih študij bodisi zunaj njih. Čeprav so v takšnih okoliščinah poročali o razvoju inhibitorjev, pri EHL niso opazili bistvene razlike v stopnjah razvoja inhibitorjev v primerjavi z izdelki SHL. Nobeno izmed zaključenih preskušanj pri predhodno nezdravljenih bolnikih še ni objavljeno v celoti.

Pristopi k doziranju z EHL produkti

Čeprav koncentrati EHL podaljšujejo čas, dokler bolniki ne dosežejo minimalnih ravni, potrebnih za izogibanje spontanim krvavitvam, obstajajo pomembne variabilnosti med bolniki glede na starost, telesno maso, krvno skupino, raven VWF, fenotip krvavitve, stopnjo telesne aktivnosti, stanja sklepov in skladnosti. Glede na navedeno ni soglasja o standardiziranem odmerjanju EHL koncentratov, niti o ravnanju s pacienti, ki prejemajo EHL produkte.
Za vsakega izmed sledečih pristopov je bila ugotovljena učinkovitost v kliničnih preskušanjih s koncentrati EHL:

o Fiksna, programirana profilaksa (fiksni odmerek in interval, npr. enkrat tedensko za FIX, dvakrat na teden za FVIII);

o Farmakokinetika – prilagojena profilaksa (odmerek, prilagojen ciljni najnižji ravni, podan v določenih intervalih); Fenotipsko prilagojena profilaksa (spremenljivi odmerek in interval, prilagojen vzorcu krvavitve in aktivnosti);

o Prilagojena profilaksa glede na odmerek/pogostost (prilagojena glede na ciljno najnižjo raven in interval, npr. večji odmerek in daljši interval);

Za prehod s terapije s standardnim nadomestnim faktorjem (SHL) na nadomestno zdravljanje s podaljšanim faktorjem (EHL), se pogostost odmerka običajno zniža s 3 na 2-krat na teden za FVIII in z 2-krat na teden na enkrat na 7 do 10 dni za FIX.
Odmerjanje s farmakokinetiko omogoča bolj individualizirano profilakso. Populacijska farmakokinetična orodja se razvijajo, da bi pomagala pri izvajanju individualizirane profilakse v klinični praksi. Ko se ustvari posameznikov farmakokinetični profil, je mogoče oceniti odmerek in pogostost zdravljenja, ki sta potrebna za doseganje želene najnižje ravni. Ciljno najnižjo raven je treba prilagoditi potrebam posameznega pacienta v okviru parametrov in prilagodljivosti pri njegovem sistemu zdravljenja.

Priporočilo 5.3.11.

Pri bolnikih s hemofilijo, ki prehajajo s standardnih koncentratov faktorjev strjevanja krvi na koncentrate s podaljšanim razpolovnim časom, bi običajno morali zmanjšati pogostnost odmerkov, vendar se lahko EHL produkti uporabljajo tudi za ohranjanje višjih najnižjih koncentracij za optimizacijo profilakse.
OPOMBA: Farmakokinetično vodeno odmerjanje, skladno s priporočili 5.3.1. in 5.3.9., zagotavlja bolj individualizirano profilakso.

Opozorilo: Ta priporočila je izdala Svetovna federacija za hemofilijo. Povzeta so z znanjem in razumevanjem z vidika hemofilika. Pred kakršnokoli uporabo se posvetujemo z osebnim hematologom, specialistom, zdravnikom ali strokovnjakom za navedeno področje. Originalni izvod smernic (v angleškem jeziku) je dostopen na spletnih straneh Wiley Online Library.