Razprava o prihodnosti in možnostih zdravljenja oseb s krvnimi motnjami

V drugem izmed spletnih predavanj ob svetovnem tednu hemofilije so, predsednik Evropskega konzorcija za hemofilijo (EHC) Declan Noone, prof. dr. Flora Peyvandi (predsednica EAHAD-a) in nekdanji predsednik EHC-ja Brian O’Mahony, spregovorili o možnosti zdravljenja oseb s hemofilijo in sorodnimi krvnimi motnjami v prihodnosti. Kaj nas torej čaka v bodoče? Nove oblike zdravljenja? Se klasika morda že poslavlja? Znanost napreduje, odpirajo se nove priložnosti.

1-h-instagramjpg

1-aVirtual_World_Haemophilia_Week_2020___EHC_-_European_Haemophilia_Consortiumjpg

Nadomestna terapija


Pojavlja se vprašanje, ali zaznavamo splošni trend prehoda iz standardnih koagulacijskih faktorjev v državah s kvalitetnejšim dostopom do zdravljenja hemofilije, na faktorje s podaljšanim delovanjem, z namenom povišati konstanten nivo faktorja pri posamezniku na od 3 do 5%? Prof. dr. Flora Peyvandi odgovarja, da je na to temo opravila analizo, ki je pokazala zelo pozitivne rezultate in izkušnje. Na začetku je prehod na dolgo delujoče faktorje potekal predvsem pri osebah s pomanjkanjem faktorja IX. Za FVIII se je sprva nekoliko čakalo na prve rezultate, prehod je bil bistveno počasnejši, kot pri FIX. Rezultati so dobri, pacienti po večini zadovoljni, saj je število injiciranj manjše kot prej, nivo faktorja pa nekoliko višji. Zadovoljstvo se pri posameznikih, ki so opravili prehod kaže tudi pri tem, da ni bilo stranskih učinkov, kar je zelo vzpodbudno. Tudi takojšen prehod vseh na zdravilo, ki se pojavi na trgu, ni priporočljiv, proces poteka počasi, preveriti je potrebno varnost takega zdravila. Flora Peyvandi pravi, da je sedaj pravi čas za prehod na dolgo delujoče faktorje, pri osebah, ki tega še niso opravile. Veliko držav se takega načina poslužuje.

Kaj pa pri državah, ki nimajo tako dobrega dostopa do tovrstnih zdravil? Kako pri tem lahko pomagajo organizacije bolnikov?
Peyvandijeva pravi, da je rešitev v širšem dostopu do faktorjev s podaljšanim delovanjem, za kar bi se morale take države zavzemati. Seveda igra pri tem cena pomembno vlogo, kakorkoli, Peyvandijeva priporoča v vsakem primeru, da se prehodi na dolgo delujoče faktorje pri hemofilikih opravijo, ne glede na državo. Nedvomno bosta pri tem odločujoča faktorja produkcija podaljšanega faktorja in stroški, ki lahko precej varirajo. Pri tem je pomembna vloga politike posameznega sistema, ki bo v prihodnosti narekovala trend v posamezni državi. Vendar bi se pri tem morala zavedati, da je učinkovitost faktorja s podaljšanim delovanjem bistveno boljša, kot pa pri standardnih faktorjih, varnost zdravil pa ne enakem nivoju. Flora Peyvandi se sprašuje, zakaj se sploh ne zamenja celotna produkcija in se zavzame stališče zgolj k uporabi dolgo delujočih faktorjev.

Brian O’Mahony je povedal, da so na primer na Irskem, odkoder sam prihaja, že pred leti vse paciente "prestavili" na dolgo delujoče faktorje. Kar se tiče organizacij bolnikov, ki pri tem lahko pomagajo, veliko je bilo srečanj, izobraževanj bolnikov, dogodkov, ki so odpirali to temo. Hemofiliki so hitro razumeli, da bo injiciranj manj, nivo prisotnosti faktorja višji ter kar je najbolj pomembno, manj bo krvavitev. Zagotovo so prednosti, ki jih dolgo delujoči faktorji s seboj prinašajo, pravi O’Mahony in dodaja, da je dosežen nivo faktorja okoli 1% pri hemofiliku, ideja izpred 40-ih let, katero je potrebno nujno izkoreniniti in ga bistveno povečati. 3-5% je minimum. Na Irskem se borijo za to, da bi dosegli nivo že 8% pri FIX in najmanj 3% pri FVIII, kar pa že vodi v bistveno kvalitetnejše življenje hemofilikov.

Flora Peyvandi zagovarja bistveno višji cilj, kar bi bil po njenem 10-15% konstantnega nivoja faktorja pri hemofiliku. Pri tem moramo biti precej previdni in upoštevati varnostne vidike zdravljenja. Seveda se pri tem sprašuje, koliko pogosto si je potrebno aplicirati dolgo delujoči faktor za dosego takega cilja in kaj so pri tem argumenti za in proti. In enako pri uporabi t.i. nenadomestnega zdravljenja, z novimi metodami (npr. genska terapija, ki odpira nova vprašanja - koliko o vsem tem sploh že vemo, sploh glede njene varnosti).
Odločanje ni enostavno, tehati je potrebno argumente. Vendar danes na vseh klinikah uporabljamo ultrazvočne prieskave za naše paciente, ki nam pokažejo, ali je prisotna tudi kakšna minimalna krvavitev v določenem sklepu. Ravno zato je potrebno dvigniti nivo faktorja pri posamezniku, saj to kar sedaj dosegamo ni dovolj, pravi Peyvandijeva.

Brian O’Mahony se strinja s prof. Peyvandijevo glede dvigovanja nivoja faktorja pri bolniku na med 12 in 15%, kar moramo počasi začeti dosegati. Dolga leta je bila problem cena na enoto faktorja, danes moramo ta argument preseči, čeprav to v mnogih ekonomijah posameznih držav najbrž ne bo sprejeto z odobravanjem, dodaja O’Mahony in pove, da je 3-5% realnost, kar je več je že odlično, doseči 15% pa je precejšen izziv tudi pri dolgo delujočih faktorjih. Vendar možnost že danes obstaja, na primer z uporabo emicizumaba ali izboljšanimi podaljšanimi faktorji ter seveda z gensko terapijo.


Nenadomestne terapije

Postavlja se vprašanje, kdaj naj pride do pogovora med hematologom in pacientom glede uporabe nenadomestne terapije? Kaj naj se pri tem pacienti vprašajo pred odločitvijo - zamenjati ali ne zamenjati terapije? 
Za tiste, ki so v preteklosti že preizkusili več opcij pri zdravljenju hemofilije - oni že iz izkušenj vedo, kaj je potrebno pri tem oceniti. Pri tistih pa, ki niso imeli možnosti preizkusiti različnih produktov, je diskusija popolnoma drugačna, pravi prof. Flora Peyvandi.
Pojdimo najprej k prvi skupini, ki že ima izkušnje s standardnimi in podaljšanimi faktorji delovanja. Emicizumab je lažja pot uporabe, bolj vodljiva, predvsem pri mladih uporabnikih, saj zagotavlja višjo zaščito, seveda pa bomo pri tem potrebovali bistveno več časa za njegov monitoring. Rezultati, ki smo jih z emicizumabom dosegli do sedaj so zelo zadovoljivi in učinkovitost ni pod vprašajem. Zagotovo bi si želeil več detajlno znanega glede krvavitev in mikrokrvavitev pri njegovi uporabi, prav tako se moramo vprašati glede varnosti njegove uporabe - ali smo z njim dosegli enak nivo varnosti kot z drugimi produkti. Vedno se je potrebno vprašati kakšnemu tipu pacienta bi svetovali uporabo tovrstne terapije. Pri tem je potrebno izpostaviti sploh osebe, ki so imele težave pri izvajanju profilakse v preteklosti ali pa tiste, ki s predhodnimi načini zdravljenja niso bili zadovoljni. Koneckoncev, če se bo izkazalo, da ta produkt deluje dobro, se bo proporcionalno število pacientov zanj tudi odločilo, je povedala Peyvandijeva. 

Brian O’Mahony pri nenadomestnem zdravljenju izpostavlja prikladnost zdravila, vidik subkutane aplikacije proti intravenozni, ki gre v prid bolnikom z oteženim venskim dostopom, prav tako višjo zaščito in kar je najbolj pomembno konstanten nivo zaščite, v nasprotju s krivuljami naglih dvigov in spustov, kot jih poznamo pri drugih produktih, saj kaže, da bo zadeva vodila v smer zmanjšanih težav s sklepi in manj kroničnih bolečin ter izvedbo "normalnih" aktivnosti hemofilika-posameznika. Dvomi pri tovrstni obliki zdravljenja bodo predvsem glede stranskih učinkov - možnega efekta tromboze, kar zaznavamo pri raznih izobraževanjih hemofilikov in njihovih staršev. Tovrstni pomisleki so seveda pri razumevanju novega zdravila s strani posameznika precej normalni.
Različne primere imamo, nekateri bi menjavo opravili takoj, drugi se za to ne odločijo, tretji pa potrebujejo nekoliko več informacij in časa za razmislek, pravi O’Mahony.

Trombotični dogodki in kardiovaskularne težave, ki so se v nekaterih primerih pojavili ob nenadomestnem zdravljenju so točke, na katere moramo biti zelo pozorni, pravi Flora Peyvandi. Za to pa potrebujemo bistveno več podatkov, ki se nanašajo na prejšnjo uporabo produktov. Pri emicizumabu, ki je novost pri zdravljenju hemofilije, smo pridobljene podatke spremljali bistveno bolj natančno, kar je bilo tudi nujno. Kar pri tem pogrešamo je skupni imenovalec. Podatki obstajajo, tudi o stranskih učinkih, vendar nimamo natančnih primerjav s prejšnjimi obvodnimi sredstvi in kakšni so bili ti incidentni dogodki, npr. trombotični, pri različnih oblikah starosti hemofilikov, pri zdravljenju z drugimi produkti v preteklosti (faktorji), poudarja Peyvandijeva. Vsi, tako EHC, kot tudi EAHAD moramo stremeti k temu, da pridobimo relevantne in uporabne podatke. Ta nova molekula (emicizumab) je močnejša, kot do sedaj znane in uporabljane, vendar moramo se naučiti, kako jo uporabljati - samo ali v kombinaciji z nečim drugim. Če pogledamo, večina trombotičnih incidentov je pri emicizumabu nastala v kombinaciji z drugim zdravilom. Nujno moramo spoznati potencial te molekule, poudarja Flora Peyvandi.

Kako lahko pripomorejo organizacije bolnikov k večjemu razumevanju novih terapij in produktov? 
Če bi bila pacient, bi si želela natančno vedeti o posamezni situaciji - stranskih učinkih novega zdravila in kako se je to sploh zgodilo, pravi prof. Peyvandi. Za razumevanje potrebujemo podatke, boljše podatke, kot jih imamo. Tu je na primer tudi Covid-19 situacija in vprašanje, kaj se zgodi, če se hemofilik okuži s koronavirusom? Kako naj moj zdravnik kombinacijo hemofilije in Covid-19 sploh razume? Veliko je neznank.
Transparentnost in več znanih podatkov je apel prof. Peyvandijeve, da bodo tudi organizacije bolnikov bolj razumele celotno dogajanje na področju nenadomestnih terapij pri hemofiliji. 

Bivši predsednik EHC pravi, da je pri hemofilikih in novih oblikah terapij zelo pomembno, da dobijo pojasnila, kaj v primeru, da vseeno pride do krvavitve, kako naj pri tem postopajo in kdaj naj kontaktirajo center za hemofilijo, ki skrbi za celostno oskrbo pacientov. Brian O’Mahony poudarja, da je zelo pomembno, da se pri obisku bolnišnic pacienti izkažejo z izkaznico hemofilika, kjer so navedeni njihovi podatki o osnovnem zdravljenju. 


Genska terapija

Prva genska terapija za FVIII bo predvidoma licencirana v letošnjem letu, za FIX pa v prihodnjem letu. Pomembno vprašanje za bolnike je, kdaj se srečati s to vrsto terapije?
Brian O’Mahony se sprašuje, kakšen bo izraz faktorja po zaključeni genski terapiji pri hemofiliku in koliko je slednja predvidljiva. Kolikšen nivo faktorja se lahko pričakuje, in kakšna je minimalna doba trajanja delovanja genske terapije, kaj se zgodi po petih oz. desetih letih po opravljeni terapiji, jo bo potrebno morda obnoviti, vse to so izjemno pomembna vprašanja. Seveda se bodo bolniki soočali z vprašanjem, ali naj gensko terapijo opravim takoj, ali naj z njo počakam še nekaj let, pravi O’Mahony. 

Flora Peyvandi je povedala, da bomo v Evropi potrebovali najmanj od tri do pet let, da bomo lahko na področju genske terapije postali nekoliko izkušeni. Najprej bo potrebno začeti v velikih centrih za hemofilijo, ki imajo več izkušenj in bodo lahko spremljali ev. stranske učinke terapije, uporabo kortikosteroidov ob sami genski terapiji, in koliko časa bodo ti potrebni. Do sedaj še ni bilo dovolj podatkov, ki bi me prepričali, pravi Peyvandijeva. Pomembno je, da bi se zbrali najprej podatki podjetja, ki ima na tem področju največ izkušenj in se potem primerjali s podatki drugih korporacij. Tudi če bo produkt licenciran, si ne morem predstavljati, da bi lahko vsak zdravnik lahko predpisal omenjeno terapijo, je povedala prof. Peyvandi in dodala, da v Evropi na tem področju potrebujemo nekoliko bolj jasno sliko, sploh glede učinkovitosti in varnosti naših pacientov v prihodnosti.

Genska terapija je enosmerna ulica, je poudaril Brian O’Mahony, bolnik si ne more naslednji dan premisliti in od nje odstopiti. Dodaja, da potrebujemo zelo jasne načine izobraževanja na tem področju za hemofilike, kot so prispevki, publikacije, videoprezentacije, spletne vsebine in organizirane skupine hemofilikov, katere bomo lahko pripravili na tematiko genske terapije in jih o vsem potrebnem informirali. Gre za proces. Dolgotrajen proces. Gre za vznemirljiv dogodek z vidika znanosti, ki smo ga čakali desetletja. Izobraževanje posameznikov bo ključno.

Svetovna zveza za hemofilijo (WFH) in EHC bosta morala na področju genske terapije tesno sodelovati, organizacije bolnikov pa bodo morale najti način, kako bodo tematiko predstavile hemofilikom in jih informirale. Pacient mora stvar, v katero se podaja, razumeti. Njegov jezik ni jezik zdravnika ali sorodnega strokovnjaka. Da bi razumel, ga je potrebno izobraževati, kar je naloga organizacij, ki se ukvarjajo z bolniki.


Von Willebrandova bolezen in motnje trombocitov

Soočamo se z velikimi spremembami na področju zdravljena von Willebrandove bolezni, kmalu bodo na voljo nove smernice glede prvega rekombinantnega faktorja za zdravljenje te bolezni. Kakšne spremembe lahko pričakujemo?

Torej pri von Willebrandovi bolezni gre za nekoliko drugačen način zdravljenja, kot pri hemofiliji. Dolga leta smo imeli na voljo zgolj par kombiniranih faktorjev VIII z von Willebrandovimi plazemskimi produkti. Veliko možnosti do danes na tem področju ni bilo, poudarja Flora Peyvandi. Tudi glede profilakse smo bili zelo daleč od tega, kar poznamo pri hemofiliji. In ravno to je vzrok, da se srečujem z bolniki, ki so v srednjih letih podvrženi artropatiji sklepov, je povedala prof. Peyvandi ter dodala, da obstaja zelo velika razlika, če primerjamo koliko bolnikov je na profilaksi s težko obliko von Willebrandove bolezni in koliko s težko obliko hemofilije. Razlog je v tem, da se profilakse pri von Willebrandovih bolnikih niso izvajale, pričele so se izvajati šele pred nekaj leti. Nujno je potrebno pričeti s profilakso in zdraviti bolnike s težko obiko, ki jih je cca 10%. Danes poznamo produkt, pridobljen iz plazme in rekombinantni von Willebrandov faktor. Ta dva produkta sta popolnoma nekaj drugega, kot kar nam je bilo na voljo v preteklosti. Potrebno se je naučiti, kako ju uporabljati.
Teh produktov se ne sme uporabiti samostojno v primeru akutne krvavitve ali v primeru akutne operacije, saj se uporablja FVIII v kombinaciji z njima, ko je nivo FVIII pri bolniku z von Willebrandovo boleznijo zelo nizek. V primeru, da je operacija predvidena vnaprej oz. pri profilaksi, pa pri tem ne potrebujemo dodajanja FVIII, saj pri uporabi tega produkta pride do visokega skoka faktorja v nekaj urah. Zato je izobraževanje pomembno, saj niti vsi zdravniki ne razumejo natančno tovrstnega vidika, pripoveduje prof. Flora Peyvandi in poudarja, da se odpira novo poglavje pri zdravljenu von Willebrandove bolezni. Pri novem rekombinantnem produktu pa je potrebno, tako kot pri vseh novostih, najprej razumeti učinkovitost in varnost zdravila samega. 

Brian O’Mahony meni, da je bilo relativno veliko število von Willebrandovih bolnikov v preteklosti nekoliko zapostavljeno in da bo potrebno v reprezentativnih organizacijah, ki se ukvarjajo z motnjami strjevanja krvi, to razmerje spremeniti. Prav tako poudarja, da s poimenovanjem von Willebrandova bolezen niso bolniki zadovoljni in predlagajo, da bi se jo poimenovalo von Willebrandova krvna motnja.

Ne pozabimo na Glanzmannovo, Bernard Soulierjevo in druge motnje trombocitov, saj so tudi te oblike redkih bolezni precej zapostavljene, upajmo pa, da bodo v bližnji prihodnosti tudi tovrstni bolniki lahko deležni genske terapije, saj se nekateri soočajo s hudimi krvavitvami in so težko odzivni na konvencionalno zdravljenje.


Covid-19 odziv in izzivi

Kaj se lahko naučimo glede hemofilije v primeru Covid-19 in tudi potencialnega začetka genske terapije?
Covid-19 nas je naučil, da lahko uporabljamo drugačne metode tudi v centrih za zdravljenje hemofilije. Na primer telemedicino. S pacienti rešujemo težave večinoma preko telefona, ne poslužujemo pa se telemedicine - torej da bi se lahko s pacientom videli preko videopovezave, kar bi prišlo zelo prav v primerih staršev otrok-hemofilikov, ki niso prepričani, ali gre pri otrocih za krvavitev ali ne. Pomoč bolnikov v obliki telemedicine moramo izboljšati, pravi Flora Peyvandi. Druga rešitev pa bi bila ultrazvok na domu posameznega pacienta, ki bi bil povezan s pametnim telefonom, kar bi bilo izjemno koristno v primeru manjših krvavitev. Sodelovanje z informatiko bo v prihodnje ključnega pomena, z vzpostavitvijo algoritmov, ki nam bodo povedali, ali gre pri pacientu za krvavitev ali ne. Vse to bo izboljšalo kakovost življenja bolnikom in postopke bistveno olajšalo, je povedala prof. Peyvandi.

S tem se strinja tudi Brian O’Mahony, ki napoveduje več spletnih sestankov in vsebin, selitev simpozijev in kongresov online ter na ta način bistven prihranek časa, namesto potovanj na dogodke ali obiske ambulant, bolnišnic in drugih ustanov. Virtualni svet prihaja, bolj je fleksibilen in cenejši. Zahvaljujoč situaciji Covid-19.

1-h-fbjpg


Iz prvega dela spletnih predavanj EHC: Pomen sodelovanja bolnikov in vključenosti skupnosti.



Zapisani so povzetki predavanj, skladno z razumevanjem prevajalca. Za bolj detajlno ilustracijo posameznih tematik si oglejte videoizseke na povezavah

RB